Yrd. Doç. Dr. Umut ŞAHIN

Iletişim:
Boğaziçi Üniversitesi
Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü
Kuzey Park, 312
34342 Bebek - Istanbul

umut.sahin@boun.edu.tr
+90 (212) 359 7383
• Umut Şahin'in web sayfası
• Umut Şahin'in özgeçmişi
Find Umut Şahin's Publications on

Araştırma


Kanser, viral ve nörodejeneratif hastalıklarda hedefe yönelik tedaviler

Önümüzdeki on yıl içerisinde kanserin moleküler ve genetik programlaması hakkında daha fazla bilgi edindikçe bu hastalığın tedavisinde “hedefli terapiler” standart hale gelecekler. Bahsedilen programlama genellikle kanserli hücrelerin DNAsına “onkogenler” halinde ișlenir ve onları sağlıklı hücrelerden farklı kılar. Bu programlama aynı zamanda yeni nesil ilaçların hedefi haline gelecektir. Bu ilaçlarin çalıșma prensibi günümüzde sıkça kullanılan kemoterapi ve radyoterapilerden farklıdır ve direk olarak onkogenler tarafından üretilen “onkoproteinleri” hedef alırlar. Bu süreçte kanserli hücrelerin coğalmasını engellerler ve sağlıklı hücreler üzerinde yan etki göstermezler.

Günümüzde kullanılan hedefli terapilerin coğu onkogenik kinazlari veya hücre coğalmasında rol oynayan reseptörleri bloke ederler. Bu kanser ilaçlari Tarceva veya Gleevec gibi küçük molekül veya Herceptin, Erbitux gibi monoklonal antikor yapısında olabilirler. Hedefli terapiler meme, akciğer, kolorektal ve kan kanserlerinin tedavisinde üstün bașarı gösterdiler. Yine de kesin tedavi, yani kür, yaygın olmaktan uzaktır. Kanserin geri gelmemesi için sıklıkla terapilerin uzun süre boyunca alınmasi gerekebiliyor. Bu tedaviler aynı zamanda oldukça pahalılar ve hastalar tedaviye direnç geliştirebiliyorlar. Örneğin, kronik miyeloid lösemi tedavisinde kullanılan Gleevec ilacının bir senelik fiyatı 92.000 Amerikan dolarıdır.

Kanser tedavilerinde yeni bir umut ışığı kanser kök hücrelerinin kökten yok edilebilmesi ile doğdu. Onkoproteinlerin fonksiyonlarını ilaçlarla bloke etmek yerine onları total yıkıma uğratmak kanser kök hücrelerinin yok edilmesine ve boylelikle hastalarda kanserin geri gelmemek üzere elimine edilmesine (kür) olanak sağlayabilir.

Prensip olarak kanser dışında enfeksiyon hastalıkları veya ALS, Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklar ile de viral veya toksik proteinleri total yıkıma uğratarak savaşılabilir. Laboratuvarımızda hücre içi moleküler mekanizmaları yeniden programlayarak veya farmakolojik olarak endükte ederek istenmeyen proteinleri suni yıkıma uğratmanın ve böylelikle yukarıda bahsedilen hastalıklarla savaşmanın yeni yollarını arıyoruz. Bu bağlamda temel ilgi alanımız istenmeyen proteinleri yakın bir zaman önce keşfettiğimiz “PML/SUMO/Ubiquitin yıkım mekanizması” ile hedefleyip yok edebilmek.

Geçmişte bu mekanizmayı kullanarak iki kanser türünü kesin olarak tedavi etmeyi başardık.

Bunlardan ilki Akut Promiyelositik Lösemi (APL) denilen agresif bir kan kanseri. Bir mutasyon sonucu ortaya çıkan PML/RARA onkoproteini kan hücrelerinin genetik programlamasını bozarak APL kanserine yol açar. İki güçlü ilacı kombine ederek (arsenik ve retinoik asit) PML/RARA onkoproteinini “PML/SUMO/Ubiquitin yıkım mekanizması” ile total yıkıma uğratabiliyor, bunun sonucu olarak kanserli kök hücreleri tamamen yok edebiliyor ve normalde kemoterapiye bile cevap vermeyen APL kanserini artık kesin olarak tedavi edebiliyoruz (kür).

Aynı strateji ile başka bir ölümcül kanser türünü, Yetişkin T-hücreli Lemfomayı (ATL) kesin olarak tedavi etmeyi de başardık. Onkogenik bir retrovirüs olan HTLV1 enfeksiyonu bağışıklık sisteminin T-hücrelerini genetik olarak yeniden programlar ve ATL kanserine yol açar. Bu aşamada HTLV1 virüsünün Tax onkoproteini kilit rol oynar. Geçtiğimiz senelerde Tax onkoproteinini yine iki ilacı kombine ederek (arsenik ve interferon) total yıkıma uğratıp lemfoma kök hücrelerini hastalardan elimine etmeyi başardık. Bunun sonucu olarak yine kemoterapiye cevap vermeyen ATL kanseri hastalarını kesin olarak iyileştirdik (kür).

Hedefimiz keşfettiğimiz bu yeni ve ümit vaadeden stratejiyi (PML/SUMO/Ubiquitin yıkım mekanizması) daha da geliştirerek farklı hastalıklarda kullanabilmek; genetik veya farmakolojik manipülasyonlar ile istenmeyen zararlı onkoproteinleri, viral proteinleri veya toksik proteinleri hedefli total yıkıma uğratabilmektir. Böylece kanser, enfeksiyon hastalıkları ve nörodejeneratif hastalıklarla savaşım sürecinde geleceğin hedefli tedavilerine katkıda bulunmak istiyoruz.

ALS araştırmaları

ALS (amiyotropik lateral skleroz) motor nörönların dejenerasyonu ve ölümü sonucu ortaya çıkan, yaşam kalitesini ciddi biçimde düşüren, progresif ilerleyen ve tedavisi olmayan bir hastalıktır. ALS’de motor nöronların ölümüne bu hücrelerde çözünürlüklerini yitirip çökelen proteinler yol açar. Bu proteinlerin neden çözünürlüklerini kaybettikleri ve çökeldikleri tam olarak bilinmemektedir. Bu konu mekanistik olarak aydınlatılabilirse, çökelme işlemini yavaşlatacak ve/veya durduracak tedaviler geliştirilmesine yönelik bir kapı aralanacaktır.

Laboratuvarımızda Boğaziçi Üniversitesi, Bilim Akademisi ve Avrupa Moleküler Biyoloji Organizasyonu (EMBO) tarafından desteklenen ALS çalışmaları iki ayrı cephede yürütülmektedir ve bu çalışmalar hastalığın mekanistik temelini araştırmak ve tedaviye yönelik ilaç geliştirmek yönünde Türkiye'de bir ilktir:

1) SUMO modifikasyonu denilen kimyasal bir protein modifikasyonunun ve bu sistemdeki bir bozulmanın, bazı ALS türlerinin oluşmasında tetikleyici rol oynadığını düşünmekteyiz. Laboratuvarımızdaki araştırmaların bir kısmı bu fenomeni anlamaya yöneliktir.

2) ALS hastalığına yol açan SOD1 isimli toksik bir proteini motor nöronlardan elimine etmek hastalığın tedavisi için elzemdir. SOD1 proteinini yıkıma uğratan hücresel bir mekanizma tanımladık ve bu konu üzerindeki çalışmalarımız tüm hızıyla sürmektedir.

HIV araştırmaları

Gilead Sciences, Inc. desteğiyle ve Boğaziçi Üniversitesi / İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi işbirliği ile, yukarıda bahsedilen hücresel mekanizmaların HIV enfeksiyonu ile bağlantılarını araştırmaktayız.

Kanser araştırmaları

Laboratuvarımızda kanser araştırmaları birkaç farklı cephede, çeşitli kanser tipleriyle ilişkileri saptanmış PML, SUMO, ADAM17 gibi proteinler/genler üzerinden yürütülmektedir.

Güncel trendler ve teknoloji

Yukarıda bahsedilen medikal temelli (translasyonel) araştırmaların yanısıra, “PML/SUMO/Ubiquitin yıkım mekanizması”nın

a) CRISPR bazlı genom mühendisliği (genome editing)
b) RNA susturulması (RNAi / RNA interference)
c) kök hücre (IPSC / induced pluripotent stem cells) teknolojileri

ile alakalarını da aktif olarak araştırmaktayız.

Seçilmiş Yayınlar


  • PML nuclear bodies: assembly and oxidative-stress sensitive sumoylation (2014) Nucleus. Sahin U et al.

  • PML nuclear bodies: regulation, function and therapeutic perspectives (2014) J Pathol. Sahin U et al.

  • Oxidative stress-induced assembly of PML nuclear bodies controls sumoylation of partner proteins (2014) J Cell Biol. Sahin U et al.

  • Interferon controls SUMO availability via the Lin28 and let-7 axis to impede virus replication (2014) Nat Commun. Sahin U et al.

  • Adult T-cell lymphoma response to arsenic/interferon therapy is triggered by SUMO/PML/RNF4-dependent Tax degradation (2015) Blood. Sahin U/Dassouki Z et al.